História da cetamina: da anestesia à psiquiatria

A cetamina nasceu de um problema prático de sala de cirurgia, e não de uma hipótese sobre depressão. Quando a molécula foi sintetizada, em 1962, num laboratório farmacêutico norte-americano, o objetivo era contornar a limitação de um anestésico anterior. Ninguém no projeto estava pensando em humor, em transtorno depressivo ou em psiquiatria. O uso psiquiátrico apareceu quase quarenta anos depois, por um caminho que vale conhecer.

Essa ordem dos acontecimentos importa mais do que parece. Quando alguém me pergunta no consultório como um anestésico foi virar objeto de estudo para depressão, a dúvida embutida costuma ser outra: isso é coisa séria ou é modismo. A resposta honesta está na linha do tempo, nos nomes próprios e nos dois ou três momentos em que a pergunta científica mudou de lugar.

Já escrevi aqui sobre o que a cetamina é e para que ela serve na medicina hoje. Este texto é sobre o percurso: de onde ela veio, por que ganhou o nome que tem, como chegou à lista de medicamentos essenciais e o que exatamente aconteceu entre 2000 e 2019 para que a psiquiatria passasse a olhar para ela.

Antes dela existiu um anestésico que deu errado

A história começa em 1956, com outra substância. A fenciclidina, conhecida pela sigla PCP, foi desenvolvida como anestésico e tinha qualidades notáveis para a época. Produzia analgesia profunda sem deprimir a respiração e sem derrubar a pressão arterial, o que era raro entre os anestésicos disponíveis. Num centro cirúrgico dos anos 1950, isso representava uma margem de segurança considerável.

O problema aparecia na saída. A recuperação da fenciclidina era longa e com frequência agitada, com alterações de percepção que podiam se estender por horas depois do fim do procedimento. O efeito era frequente demais para ser ignorado, e o uso em humanos acabou abandonado. A substância migrou para a medicina veterinária e, mais tarde, para o uso ilícito, que é um território completamente distinto do que descrevo aqui.

Ficou, porém, a pergunta científica e comercial que daria origem a tudo o que veio depois: seria possível preservar o que aquela molécula tinha de bom e encurtar drasticamente o que ela tinha de ruim.

1962: a molécula desenhada para durar menos

Foi esse encargo que levou Calvin Stevens, químico da Universidade Wayne State e consultor do laboratório Parke-Davis, a sintetizar em 1962 um composto da mesma família química, catalogado internamente como CI-581. A ideia era direta: potência anestésica menor e duração de ação muito mais curta, de modo que o estado alterado terminasse junto com o procedimento.

Em termos de química medicinal, a aposta deu certo. O novo composto manteve o perfil que interessava, com preservação dos reflexos das vias aéreas e estabilidade cardiovascular, e reduziu o tempo de recuperação a uma fração do anterior. Esse CI-581 é a cetamina, grafada também como ketamina ou quetamina em textos traduzidos e em bulas antigas. A forma oficial em português segue a Denominação Comum Brasileira, e é a que uso ao longo deste texto.

O nome que pegou veio de uma observação em 1964

Os primeiros estudos em seres humanos aconteceram em 1964, conduzidos na Universidade de Michigan pelo farmacologista Edward Domino e pelo anestesiologista Guenter Corssen. O que eles descreveram não se encaixava bem na linguagem disponível. As pessoas que recebiam o composto não pareciam adormecidas no sentido habitual. Muitas permaneciam de olhos abertos, respirando sozinhas, com os reflexos preservados, e ainda assim desconectadas do ambiente e sem registrar dor.

Chamar aquilo de sono não descrevia o quadro, e chamar de anestesia geral também não. Segundo o relato que o próprio Domino repetiu em textos e entrevistas ao longo dos anos, foi a esposa dele, Toni Domino, quem sugeriu a palavra que resolveu o impasse: dissociativo. O termo nomeava a separação entre a percepção do próprio corpo e a do ambiente, e pegou. Mais de meio século depois, anestésico dissociativo continua sendo a classificação técnica da substância, e a experiência dissociativa segue sendo um dos fenômenos que a equipe acompanha durante uma sessão, assunto que detalhei no texto sobre por que um anestesista acompanha a infusão.

De 1970 em diante: o anestésico que foi para o campo

A aprovação para uso clínico nos Estados Unidos veio em 1970, com o nome comercial Ketalar. A adoção foi rápida, e por motivos bem práticos. A cetamina podia ser administrada por via intramuscular quando não havia acesso venoso, dispensava equipamento sofisticado de ventilação e mantinha pressão e reflexos em situações nas quais outros anestésicos seriam arriscados.

Esse conjunto de características a tornou útil justamente onde a estrutura é precária. Ela foi largamente empregada em atendimento de campo durante a Guerra do Vietnã, e depois em medicina de emergência, em desastres e em contextos de ajuda humanitária, além de ter se firmado na anestesia pediátrica. É por essa razão que a substância integra a Lista de Medicamentos Essenciais da Organização Mundial da Saúde, o rol dos fármacos que um sistema de saúde deveria ter disponível em qualquer circunstância.

Convém registrar que ela também se consolidou na medicina veterinária, fato que alimenta até hoje a confusão de que seria um remédio de uso animal adaptado para gente. É uma meia verdade sem valor informativo. Vários medicamentos de uso humano corrente, da morfina aos anestésicos inalatórios, são igualmente usados em animais, e a molécula não muda de natureza conforme a espécie que a recebe.

A observação que mudou a pergunta

Décadas de uso anestesiológico produziram um acúmulo de observações laterais. Profissionais relatavam, aqui e ali, que algumas pessoas descreviam mudança de humor nos dias seguintes a um procedimento com cetamina. Isoladamente, esse tipo de relato não demonstra nada. Reunido, ele costuma ser o começo de uma investigação séria.

A segunda metade dos anos 1990 trouxe o contexto teórico que faltava. O modelo monoaminérgico, que explica a depressão sobretudo por serotonina e noradrenalina, tinha uma lacuna incômoda: os antidepressivos elevam esses neurotransmissores em poucas horas, mas o efeito clínico demora semanas para aparecer. Pesquisadores passaram a olhar para o sistema glutamatérgico, uma via de comunicação diferente entre neurônios, e para a plasticidade sináptica como a peça faltante, raciocínio que desenvolvi em cetamina e neuroplasticidade.

A cetamina entrava nessa conversa por um motivo evidente. Ela é um antagonista do receptor NMDA, que é glutamatérgico. Se o modelo tinha algum fundamento, uma substância que age ali deveria produzir algum efeito sobre sintomas depressivos. Era uma hipótese testável, e ela foi testada em pessoas com depressão que não vinha respondendo aos tratamentos habituais.

2000 e 2006: os dois estudos que abriram a porta

Em 2000, um grupo da Universidade de Yale publicou na revista Biological Psychiatry o primeiro ensaio controlado por placebo com infusão de cetamina em dose subanestésica para sintomas depressivos. O desenho era cruzado, com cada participante recebendo soro fisiológico numa ocasião e a substância em outra, e a amostra era muito reduzida, de um punhado de pessoas. O que chamou atenção foi a velocidade: redução de sintomas em horas, não em semanas.

Um estudo desse tamanho não muda prática clínica, e os autores não sugeriram que mudasse. Ele mudou a pergunta. Durante quase quarenta anos a pergunta sobre a cetamina tinha sido anestesiológica. A partir dali passou a ser também psiquiátrica.

A replicação veio em 2006, com o grupo de Carlos Zarate no Instituto Nacional de Saúde Mental dos Estados Unidos, publicada nos Archives of General Psychiatry. O trabalho confirmou o padrão de resposta rápida em pessoas com depressão resistente e trouxe o contraponto que organiza a agenda de pesquisa até hoje: o efeito de uma infusão isolada tende a se dissipar ao longo de dias. A questão prática virou outra, sobre esquema de infusões e manutenção, e segue em estudo. O mecanismo proposto está descrito em como a cetamina age na depressão.

De pesquisa a regulação

O passo seguinte levou mais de uma década e não envolveu a cetamina intravenosa, e sim um derivado dela. A escetamina em spray nasal passou por um programa formal de ensaios conduzido pela indústria e foi aprovada pela FDA, em março de 2019, para depressão resistente em adultos, sempre associada a um antidepressivo oral.

A cetamina intravenosa racêmica, que é a usada nos protocolos de infusão, não percorreu esse caminho regulatório para a indicação psiquiátrica. Ela tem registro como anestésico, e o uso em psiquiatria acontece fora da indicação de bula, prática reconhecida quando existe justificativa clínica, avaliação individual e consentimento adequado. A diferença entre as duas vias, e o que ela significa na prática, está em escetamina intranasal ou cetamina intravenosa.

O que essa história ensina sobre o uso de hoje

Estrutura do Instituto Anchor, em Uberlândia, onde a avaliação antecede qualquer sessão.

Três leituras me parecem úteis para quem está pesquisando o assunto agora.

A primeira é sobre o peso dos anos. Dizer que a cetamina é usada há mais de cinquenta anos é verdadeiro, e é um dado relevante de segurança, mas ele se refere ao uso anestésico. O corpo de evidência sobre o uso psiquiátrico é bem mais recente, tem cerca de duas décadas e carrega perguntas legitimamente abertas sobre duração de efeito e esquemas de manutenção. As duas coisas convivem, e confundir uma com a outra produz tanto otimismo exagerado quanto desconfiança injusta.

A segunda é sobre o ambiente. O protocolo de infusão herdou da anestesiologia não apenas a molécula, mas o padrão de cuidado que vem com ela: monitorização de pressão arterial, frequência cardíaca e saturação, equipe presente durante toda a infusão e período de observação depois. Isso não é zelo decorativo. É a consequência lógica de usar um anestésico, ainda que em dose muito menor do que a cirúrgica.

A terceira é sobre indicação. Nada nessa história autoriza alguém a concluir por conta própria que a cetamina serve para o seu caso. A indicação é individual e médica, decidida por psiquiatra após avaliação clínica, considerando o histórico de tratamentos já tentados, as condições de saúde e as medicações em uso. No Instituto Anchor, em Uberlândia, essa avaliação antecede qualquer sessão, e o panorama das condições que avaliamos está reunido na página de tratamentos. O registro de cada profissional pode ser conferido na busca de médicos do Conselho Federal de Medicina, que é pública e leva menos de um minuto.

Perguntas frequentes

Quando a cetamina foi criada?

A molécula foi sintetizada em 1962 por Calvin Stevens, no laboratório Parke-Davis, a partir da busca por um anestésico com recuperação mais curta que a da fenciclidina. Os primeiros estudos em seres humanos aconteceram em 1964, e a aprovação para uso clínico nos Estados Unidos veio em 1970.

Por que ela é chamada de anestésico dissociativo?

Porque o estado que ela produz em doses anestésicas não se parece com sono. A pessoa pode permanecer de olhos abertos, respirando sozinha e com reflexos preservados, ao mesmo tempo em que fica desconectada do ambiente. O termo surgiu em 1964, na equipe que conduziu os primeiros estudos em humanos, para descrever justamente essa separação.

A cetamina é um medicamento novo?

Como anestésico, não. Tem mais de cinquenta anos de uso clínico e integra a Lista de Medicamentos Essenciais da Organização Mundial da Saúde. Como objeto de estudo em psiquiatria, a história é bem mais curta: começa por volta do ano 2000 e segue em desenvolvimento.

Se ela existe desde os anos 1960, por que o uso psiquiátrico demorou tanto?

Porque faltavam duas peças que só apareceram depois. A primeira foi teórica, com o interesse pelo sistema glutamatérgico na depressão a partir do fim dos anos 1990. A segunda foi metodológica, com ensaios desenhados especificamente para testar o efeito antidepressivo em dose subanestésica, o que começou a acontecer no ano 2000.

Este conteúdo tem finalidade informativa e educativa. Não substitui avaliação, diagnóstico ou tratamento médico. Se você reconhece sintomas descritos aqui, procure um profissional de saúde mental.

Se você chegou até aqui pesquisando sobre o tratamento, para si ou para alguém próximo, a história da molécula é um bom ponto de partida, mas ela não responde a pergunta que só uma avaliação responde, que é se a abordagem faz sentido no seu caso. A equipe do Instituto Anchor está disponível para essa conversa.

Dr. João Victor, médico psiquiatra (CRM-MG 71304 | RQE 59605) — Instituto Anchor, Uberlândia/MG.