Cetamina e neuroplasticidade: como o cérebro muda

A pergunta que mais escuto sobre cetamina, depois da segurança, é por que ela parece agir tão diferente. A resposta curta é que a cetamina não atua pela mesma via dos antidepressivos clássicos. Em vez de ajustar lentamente os níveis de serotonina, ela aciona o sistema do glutamato e, com isso, parece destravar processos de neuroplasticidade, a capacidade do cérebro de reorganizar suas conexões. É essa diferença de mecanismo que a pesquisa associa à resposta mais rápida observada em parte das pessoas com depressão de difícil controle.

Preciso ser honesto desde o início sobre o estatuto disso. Boa parte do que vou descrever é a hipótese mais estudada para explicar o efeito da cetamina, não um fato fechado. A neurociência avançou muito na última década, mas ainda há lacunas. Quero usar este texto para explicar, em linguagem acessível, o que é neuroplasticidade, por que os antidepressivos de sempre demoram a agir, o que se entende sobre a via glutamatérgica, e onde termina o que sabemos e começa o que ainda se investiga.

Vale um aviso de grafia logo aqui. Você vai encontrar este fármaco escrito como ketamina ou quetamina em alguns textos. São variações do mesmo nome. A forma oficial em português é cetamina, com C, e é a que uso ao longo do artigo.

O que é neuroplasticidade

Neuroplasticidade é o nome que damos à capacidade do cérebro de mudar. Não é uma metáfora bonita, é um fenômeno físico. Os neurônios se comunicam por pontos de contato chamados sinapses, e essas sinapses não são fixas. Elas se fortalecem, enfraquecem, se formam e se desfazem ao longo da vida, em resposta ao que vivemos, aprendemos e sentimos. Quando você aprende algo novo ou se recupera de uma lesão, é a neuroplasticidade trabalhando.

Na depressão, o que a pesquisa observa é uma espécie de perda dessa flexibilidade em certas regiões. Estudos de neuroimagem e modelos animais sugerem que o estresse prolongado e os quadros depressivos se associam a uma retração de conexões em áreas ligadas à regulação do humor, como o córtex pré-frontal e o hipocampo. Não que o cérebro fique danificado de forma permanente. É mais como se ele tivesse encolhido a própria capacidade de se reorganizar, ficando preso em padrões de pensamento e de afeto difíceis de quebrar.

Essa leitura ajuda a entender por que a depressão grave dá aquela sensação de imobilidade interna. Quando o cérebro perde parte da sua plasticidade, sair do estado depressivo deixa de ser uma questão de vontade. É um sistema que perdeu, em parte, a maleabilidade que permitiria a mudança. Tratar a depressão, nessa perspectiva, passa a ser também uma tentativa de restaurar essa capacidade de o cérebro se reorganizar.

Por que os antidepressivos clássicos demoram a agir

Quem já tomou um antidepressivo conhece a frustração das primeiras semanas. O remédio começou, os efeitos colaterais às vezes aparecem logo, mas a melhora do humor custa a vir. Não é coincidência nem azar. Tem a ver com o mecanismo.

Os antidepressivos mais usados, como os inibidores seletivos da recaptação de serotonina, atuam aumentando a disponibilidade de neurotransmissores como a serotonina e a noradrenalina na fenda entre os neurônios. Esse aumento acontece rápido, em horas. O problema é que o efeito antidepressivo não vem desse aumento imediato. Ele depende de uma cascata de adaptações que o cérebro leva semanas para completar, incluindo mudanças na sensibilidade de receptores e, segundo a hipótese mais aceita, um aumento gradual de fatores que favorecem a plasticidade neural. Por isso a regra clínica de esperar de quatro a oito semanas antes de julgar uma resposta.

Para uma parte das pessoas, esse caminho funciona, e funciona bem. Para outra parte, especialmente nos quadros que chamamos de depressão refratária, ele rende pouco mesmo bem conduzido. Quando dois antidepressivos bem usados não trazem a resposta esperada, faz sentido considerar abordagens de mecanismo diferente. Escrevi em detalhe sobre esse cenário no texto sobre depressão refratária e suas opções de tratamento. É justamente nesse ponto que a via do glutamato entra na conversa.

Como a cetamina aciona a via glutamatérgica

Aqui está a virada de raciocínio que tornou a cetamina interessante para a psiquiatria. Ela não trabalha pela serotonina. Atua sobre o glutamato, o principal neurotransmissor excitatório do cérebro, aquele que está envolvido em quase todo processo de aprendizado e formação de memória.

O mecanismo mais descrito é o seguinte. A cetamina bloqueia um tipo específico de receptor de glutamato, o receptor NMDA, e faz isso de forma preferencial em determinados neurônios. Esse bloqueio, de modo aparentemente paradoxal, leva a um aumento da liberação de glutamato e à ativação de um outro receptor, o AMPA. É essa ativação que a pesquisa associa ao disparo de uma cascata de sinalização intracelular ligada ao crescimento e ao reforço de sinapses. Em outras palavras, a cetamina parece agir como um gatilho que reabre, de forma rápida, a janela de plasticidade que estava reduzida. Quem quiser o passo a passo desse mecanismo aplicado ao tratamento pode ler também como a cetamina age na depressão.

A velocidade é a parte que mais chama atenção. Enquanto os antidepressivos clássicos constroem essa mudança ao longo de semanas, os estudos com cetamina descrevem sinais de resposta em horas a poucos dias em parte dos pacientes. Isso não significa cura, e faço questão de marcar essa diferença. Significa que, para uma parcela das pessoas com depressão de difícil controle, observa-se uma resposta clínica significativa em uma janela de tempo muito mais curta do que se esperava ser possível.

Sinaptogênese e BDNF: o que a pesquisa observa

Quando se fala em reforço de sinapses, dois conceitos aparecem com frequência. Um é a sinaptogênese, que é literalmente a formação de novas conexões entre neurônios. O outro é o BDNF, sigla para fator neurotrófico derivado do cérebro, uma proteína que funciona como uma espécie de adubo para os neurônios, favorecendo sua saúde, seu crescimento e a manutenção das sinapses.

Boa parte do que se entende hoje sobre isso vem de uma linha de pesquisa liderada por grupos da Universidade de Yale, com destaque para o trabalho do neurocientista Ronald Duman e colaboradores. Em estudos com modelos animais, esse grupo descreveu que doses únicas de cetamina se associavam a um aumento rápido na densidade de espinhas dendríticas, que são os pontos onde as sinapses se formam, no córtex pré-frontal. Essa formação de novas conexões dependia, nos experimentos, da liberação de BDNF e da ativação de vias intracelulares ligadas ao crescimento celular. A hipótese que emergiu desses achados é que o efeito antidepressivo rápido da cetamina estaria atrelado a essa onda de sinaptogênese, e não a uma simples mudança química de níveis de neurotransmissor.

Há um detalhe clínico que conversa com esse mecanismo. A cetamina tem meia-vida curta. Ela é eliminada do corpo em poucas horas, e ainda assim parte do efeito observado se estende por dias ou semanas além da presença da substância. Isso reforça a ideia de que o que importa não é a molécula em si circulando, e sim a reorganização estrutural que ela parece disparar, que persiste depois de a substância já ter saído. É uma leitura elegante, e tem bom respaldo experimental, mas ainda é uma hipótese em construção, não um mapa fechado.

O que isso significa na prática clínica

No Instituto Anchor, a infusão de cetamina acontece em ambiente clínico monitorado.

Tudo o que descrevi até aqui é mecanismo. A pergunta que importa para quem está sofrendo é o que isso muda no consultório. A resposta honesta é que entender o mecanismo ajuda a indicar melhor, mas não substitui a avaliação individual.

No Instituto Anchor, em Uberlândia, a infusão de cetamina intravenosa entra como possibilidade dentro de um protocolo médico estruturado, e nunca como primeira resposta a qualquer tristeza. Ela é considerada depois de uma avaliação psiquiátrica que confirme tratar-se de um quadro de difícil controle, com histórico que justifique uma abordagem de mecanismo distinto. A lógica da neuroplasticidade explica por que essa via faz sentido em casos selecionados, mas é a história clínica de cada pessoa que decide se ela se aplica. Um texto na internet não indica tratamento, e este não é exceção.

O cuidado com o ambiente não é detalhe, é parte do raciocínio. A infusão acontece em ambiente clínico monitorado, com a presença de médico responsável pela sedação e pela segurança durante o procedimento, e acompanhamento ao longo do processo. Existe também a forma intranasal derivada, a esketamina, com protocolo e contexto de uso próprios, que comparei no texto sobre esketamina e cetamina intravenosa. As diferenças entre elas vão além do mecanismo compartilhado, e essa escolha também passa pela avaliação médica.

O que ainda está em estudo

Seria desonesto fechar este texto como se a ciência já tivesse todas as respostas. Tem partes sólidas e partes em aberto, e o leitor merece saber distinguir uma da outra.

O que está razoavelmente bem estabelecido é que a cetamina atua na via glutamatérgica, antagonizando o receptor NMDA, e que esse caminho é diferente do dos antidepressivos clássicos. Também há boa convergência de evidências de que sua ação se associa a processos de plasticidade sináptica e ao BDNF, ao menos nos modelos experimentais. O que ainda se investiga é o quanto desses achados, observados sobretudo em animais e em estudos de mecanismo, explica integralmente o efeito clínico em pessoas. Pesquisadores ainda discutem qual o papel exato de cada receptor, se metabólitos da cetamina contribuem para o efeito, por que algumas pessoas respondem e outras não, e como sustentar a resposta ao longo do tempo, já que ela tende a não ser permanente com uma dose isolada.

Essa incerteza não é fraqueza da abordagem, é o estado normal de um campo que avança. A cetamina mudou a forma como a psiquiatria pensa o tratamento da depressão grave justamente por abrir uma via nova de investigação. Mas entender o mecanismo com humildade é o que separa o uso médico responsável da promessa fácil. Quem quiser uma visão mais geral da substância encontra no texto sobre o que é a cetamina e para que serve um ponto de partida, e os caminhos de tratamento estão reunidos na página de tratamentos do Instituto Anchor.

Este conteúdo tem finalidade informativa e educativa. Não substitui avaliação, diagnóstico ou tratamento médico. Se você reconhece sintomas descritos neste artigo, busque um profissional de saúde mental.

No Instituto Anchor, em Uberlândia, oferecemos avaliação psiquiátrica especializada para quadros depressivos de difícil controle, conduzida por equipe médica. Se você quer entender se uma abordagem de mecanismo diferente faz sentido para o seu caso, agende uma avaliação e converse com quem pode mapear isso com você.

Dr. João Victor, médico psiquiatra (CRM-MG 71304 | RQE 59605) — Instituto Anchor, Uberlândia/MG.