Estudos sobre cetamina e depressão: o que a pesquisa mostra

A pesquisa com cetamina na depressão tem pouco mais de duas décadas, o que é pouco tempo para a medicina. Ainda assim, poucos assuntos da psiquiatria recente acumularam tanto estudo em tão poucos anos. Quando alguém me pergunta no consultório se existe ciência por trás disso ou se é modismo, a resposta honesta tem duas metades: existe um corpo de evidência razoavelmente consistente para um recorte específico de pacientes, e existe uma quantidade grande de perguntas em aberto. As duas coisas são verdade ao mesmo tempo, e quem só conta uma delas está vendendo alguma coisa.

Quero percorrer aqui os trabalhos que mais pesaram nessa trajetória, do primeiro ensaio minúsculo publicado em 2000 até a comparação direta com a eletroconvulsoterapia publicada em 2023. Vou tentar manter visível a fronteira entre o que está bem estabelecido e o que ainda é hipótese, porque essa distinção costuma ser a primeira coisa a se perder quando o assunto chega ao noticiário.

Um aviso de grafia antes de começar. Você vai encontrar esta substância escrita como ketamina ou quetamina em textos traduzidos do inglês. É o mesmo fármaco. A forma oficial em português é cetamina, com C, e é a que uso ao longo do texto.

Os primeiros ensaios, em 2000 e em 2006

O trabalho que abriu o campo foi publicado em 2000 por Robert Berman e colaboradores, da Universidade Yale, na revista Biological Psychiatry. Era um estudo minúsculo para os padrões de hoje, com sete pacientes, em desenho cruzado e com soro fisiológico como comparador. Cada participante recebia, em ocasiões diferentes, uma infusão de cetamina em dose baixa e uma infusão de soro, sem saber qual era qual. O achado que chamou atenção não foi o tamanho do efeito, e sim o relógio: a melhora dos sintomas depressivos aparecia em horas, não em semanas.

Durante seis anos esse resultado ficou sendo uma curiosidade de literatura. Em 2006, Carlos Zarate e colaboradores do Instituto Nacional de Saúde Mental dos Estados Unidos publicaram no Archives of General Psychiatry um ensaio com dezoito pacientes cuja depressão não havia respondido a tratamentos anteriores. O desenho era igualmente cruzado e controlado por placebo. Cerca de setenta por cento dos participantes responderam nas vinte e quatro horas seguintes a uma infusão única.

Aqui está o dado que costuma ser cortado quando esse estudo é citado fora da literatura: ao final de uma semana, só uma parcela menor sustentava a resposta. Essa segunda metade do resultado importa tanto quanto a primeira. Ela estabeleceu, já em 2006, que o efeito de uma infusão isolada é real e é transitório. Boa parte do que a pesquisa fez nos quinze anos seguintes foi tentar responder o que se faz com essa informação.

O problema do placebo e o ensaio de 2013

Havia uma objeção metodológica séria contra esses primeiros resultados, e ela não era trivial. A cetamina produz efeitos perceptíveis durante a infusão, incluindo alteração da percepção e sensação de distanciamento do ambiente. Num estudo contra soro fisiológico, o participante percebe em qual grupo caiu, e com frequência o avaliador também. Isso contamina um desfecho que depende de escala de sintomas respondida por outra pessoa.

A resposta a essa crítica veio em 2013, no ensaio conduzido por James Murrough e colaboradores, publicado no American Journal of Psychiatry. Em vez de soro, o grupo de controle recebia midazolam, um sedativo que produz relaxamento e alguma alteração do estado de consciência, mas sem o mecanismo antidepressivo proposto para a cetamina. Setenta e três pacientes com depressão resistente foram randomizados em dois centros. A taxa de resposta em vinte e quatro horas ficou em torno de sessenta e quatro por cento no grupo da cetamina contra cerca de vinte e oito por cento no grupo do midazolam.

Esse é provavelmente o estudo mais decisivo da série, e não por tamanho de amostra. Ele mostrou que o efeito sobrevive quando o comparador também produz uma experiência perceptível, que é a forma mais honesta de testar uma substância psicoativa. Depressão resistente, no desenho desse ensaio, significava pessoas que já haviam passado por tratamentos conduzidos de forma adequada sem a resposta esperada. Escrevi sobre o que esse termo quer dizer na prática no texto sobre depressão refratária e suas opções de tratamento.

A comparação com a eletroconvulsoterapia

Durante muito tempo a cetamina foi estudada contra placebo, e isso responde se ela funciona, mas não responde como ela se compara ao que já existia. A eletroconvulsoterapia é a abordagem com maior eficácia documentada para depressão grave de difícil controle, e era o parâmetro natural de comparação.

Esse ensaio saiu em 2023, conduzido por Amit Anand e colaboradores e publicado no New England Journal of Medicine, conhecido pelo acrônimo ELEKT-D. Foram pouco mais de quatrocentos pacientes com depressão resistente e sem sintomas psicóticos, randomizados para receber infusões de cetamina ou sessões de eletroconvulsoterapia ao longo de três semanas. O desenho era de não inferioridade, ou seja, a pergunta era se a cetamina se sustentava como alternativa, não se ela seria superior.

O resultado foi que ela não ficou atrás. A proporção de pacientes com resposta clínica foi de pouco mais da metade no grupo da cetamina e em torno de quarenta por cento no grupo da eletroconvulsoterapia. Os perfis de efeitos adversos eram distintos entre os dois braços: queixas de memória apareciam mais no grupo da eletroconvulsoterapia, e efeitos dissociativos transitórios no grupo da cetamina.

Esse estudo mudou a conversa clínica, mas convém ler o recorte com atenção antes de generalizar. Ele excluiu quadros com sintomas psicóticos, em que a eletroconvulsoterapia mantém posição própria, e trabalhou com pacientes que já estavam encaminhados para esse tipo de abordagem. Não é um estudo sobre depressão em geral, e não é um estudo sobre quem está começando a tratar. Tratei das diferenças entre as duas abordagens no texto sobre eletroconvulsoterapia ou cetamina.

O que a pesquisa diz sobre durabilidade

Se o efeito de uma infusão isolada se dissipa em dias, a pergunta clínica que sobra é o que sustenta a resposta ao longo do tempo. É justamente aqui que a literatura é mais fina, e vale dizer isso com todas as letras.

Jennifer Phillips e colaboradores publicaram em 2019, no American Journal of Psychiatry, um estudo que acompanhou a mesma coorte em fases sucessivas: primeiro uma infusão única controlada, depois uma série de infusões repetidas e, para quem havia respondido, uma fase de manutenção espaçada. Ao longo dessas fases observou-se que a série elevava a proporção de pessoas em resposta em relação à dose isolada, e que, entre os que responderam, as infusões semanais de manutenção sustentaram a redução de sintomas enquanto foram mantidas. Como as fases se sucedem dentro da mesma coorte, e não em grupos sorteados um contra o outro, isso é uma observação de curso e não uma comparação randomizada entre estratégias. O que o trabalho não estabelece, e nenhum outro estabeleceu com clareza até agora, é por quanto tempo essa manutenção deve seguir nem qual o intervalo ideal entre as sessões.

Uma revisão sistemática conduzida por Anees Bahji e colaboradores, publicada em 2021 no Journal of Affective Disorders, reuniu os ensaios disponíveis com cetamina racêmica, a forma usada por via intravenosa, e com escetamina, a forma usada por via intranasal. A comparação indireta apontava vantagem da cetamina racêmica em resposta e em remissão, com a ressalva relevante de que confrontar estudos diferentes entre si é sempre mais frágil do que uma comparação feita dentro de um mesmo ensaio.

Em 2021, um grupo internacional de pesquisadores liderado por Roger McIntyre publicou, também no American Journal of Psychiatry, recomendações de consenso sobre o uso clínico de cetamina e escetamina na depressão resistente. O documento é útil menos pelo que afirma sobre eficácia e mais pelo que delimita: seleção de pacientes, estrutura mínima de monitorização e desenho do acompanhamento. É exatamente o terreno em que a prática mais costuma divergir da pesquisa.

O que os estudos ainda não respondem

Seria desonesto encerrar a lista sem a coluna das lacunas, porque ela é comprida e cresce junto com a outra.

Não se sabe prever quem responde. Não existe marcador clínico, laboratorial ou de imagem que identifique antes da primeira sessão quem vai se beneficiar, e a proporção de pessoas que não respondem nos ensaios é significativa. Não se sabe qual a duração segura de um tratamento de manutenção, porque os estudos de seguimento longo são poucos e pequenos. Também não se sabe o quanto do que se observa em laboratório, na cascata do glutamato e na formação de novas conexões entre neurônios, explica de fato o efeito clínico em pessoas. Escrevi sobre esse mecanismo e sobre seus limites no texto sobre cetamina e neuroplasticidade, e sobre a forma como ela age em como a cetamina age na depressão.

Há ainda uma limitação que atravessa a literatura inteira. A maioria dos ensaios tem amostra pequena, acompanhamento curto e foi conduzida em centros acadêmicos com critérios de inclusão estreitos. Isso produz resultados mais limpos do que a realidade do consultório, onde as pessoas têm outras condições clínicas, usam outras medicações e nem sempre caberiam nos critérios do estudo. Quem quiser percorrer a literatura primária encontra os ensaios citados aqui na base PubMed, que é pública e gratuita.

Como esses estudos entram na decisão clínica

Recepção do Instituto Anchor, em Uberlândia, onde a avaliação que antecede qualquer indicação é feita.

Nada do que descrevi acima substitui a avaliação de uma pessoa concreta, e é por isso que a leitura de estudo ocupa um lugar específico no raciocínio clínico. A pesquisa delimita para quem a abordagem faz sentido, com qual estrutura e com qual expectativa de resultado. Quem decide a indicação é o histórico daquela pessoa: o que já foi tentado, por quanto tempo, com qual resposta, quais condições clínicas ela tem e quais medicações já usa.

No Instituto Anchor, em Uberlândia, a infusão de cetamina entra como possibilidade dentro de um protocolo médico estruturado, depois de avaliação psiquiátrica que confirme um quadro de difícil controle com histórico que justifique uma abordagem de mecanismo distinto. A sessão acontece em ambiente monitorado, com equipe presente do início ao fim, e o protocolo prevê 8 sessões, duas por semana, com psicoterapia antes e depois; o seguimento após a série é decidido ao longo do acompanhamento, assunto que trato em quantas sessões de cetamina são necessárias. Os registros de cada profissional estão na página de equipe e o panorama das abordagens está reunido em tratamentos.

Perguntas frequentes

A cetamina já é aprovada para depressão no Brasil?

A cetamina tem registro no Brasil como anestésico, e o uso psiquiátrico é conduzido fora da indicação original de bula, prática reconhecida quando há justificativa clínica e consentimento adequado. A escetamina intranasal, derivada dela, tem registro próprio para depressão resistente, com protocolo e contexto de uso distintos. São situações regulatórias diferentes e vale entender qual delas está em questão em cada conversa.

Quantas pessoas respondem nos estudos?

Depende do estudo e do desenho. Nos ensaios controlados com depressão resistente, as taxas de resposta em vinte e quatro horas após infusão única ficaram, de modo geral, entre cerca de cinquenta e setenta por cento, contra taxas bem menores nos grupos de controle. Esse número descreve um grupo de participantes selecionados segundo critérios do estudo, e não uma previsão individual.

Por que os estudos usam midazolam como comparador?

Porque a cetamina produz efeitos perceptíveis durante a infusão, e um comparador inerte deixa claro para o participante e para o avaliador em qual grupo ele está. O midazolam produz sedação e alguma alteração do estado de consciência sem o mecanismo antidepressivo proposto, o que torna o cegamento mais crível e o resultado mais confiável.

Os estudos mostram que o efeito dura?

Mostram que o efeito de uma infusão isolada é transitório, e que séries de infusões elevam a proporção de resposta, e infusões de manutenção sustentaram a resposta em parte dos que responderam enquanto foram mantidas. Por quanto tempo essa manutenção deve seguir é uma pergunta que a literatura ainda não fechou, e qualquer resposta categórica sobre isso está indo além do que os dados permitem.

Este conteúdo tem finalidade informativa e educativa. Não substitui avaliação, diagnóstico ou tratamento médico. Se você reconhece sintomas descritos aqui, procure um profissional de saúde mental.

Ler estudo serve para calibrar expectativa, não para substituir consulta. Se você está avaliando essa abordagem, para si ou para alguém próximo, a conversa útil começa pelo histórico de tratamento e pelo que ele mostra. A equipe do Instituto Anchor está disponível para essa avaliação.

Dr. João Victor, médico psiquiatra (CRM-MG 71304 | RQE 59605) — Instituto Anchor, Uberlândia/MG.