Antidepressivos e cetamina: por que a velocidade difere

A diferença mais discutida entre um antidepressivo oral e a cetamina não é a potência. É o tempo. Quem começa um antidepressivo recebe, junto com a receita, um aviso que costuma soar estranho: pode levar de duas a seis semanas até que a mudança apareça. Quem lê sobre infusão de cetamina encontra relatos de pesquisa em que a alteração no quadro é descrita já nas primeiras vinte e quatro horas após uma única infusão.

Essa distância chama atenção e gera uma pergunta legítima no consultório, quase sempre formulada da mesma maneira: se uma coisa age tão mais rápido que a outra, por que a lenta continua sendo a mais usada. A resposta não está na força de cada tratamento. Está no caminho bioquímico que cada um percorre, e no que esse caminho cobra em troca.

O que segue é a explicação desses dois percursos, o que a literatura mostra sobre cada velocidade, e por que a velocidade observada em pesquisa não é, sozinha, o critério que define quem tem indicação para o quê.

A espera do antidepressivo não é defeito do remédio

Um inibidor seletivo de recaptação de serotonina começa a agir sobre o transportador que é seu alvo em questão de horas depois da primeira dose. O nível de serotonina disponível na fenda sináptica sobe rápido. Mesmo assim, a pessoa que tomou o comprimido de manhã não se sente diferente à noite, nem na semana seguinte.

A razão é que o efeito terapêutico não vem do aumento imediato do neurotransmissor. Ele vem do que o cérebro faz depois, ao longo de semanas, em resposta a esse aumento sustentado: adaptação de receptores, mudanças na expressão de genes ligados a fatores de crescimento neuronal, reorganização gradual de circuitos que estavam funcionando mal. O remédio dispara o processo. O processo é que leva tempo. As duas a seis semanas de espera são a duração dessa cascata, não um atraso de absorção.

Isso tem uma consequência prática desconfortável. Quem inicia um tratamento precisa esperar semanas antes de saber se aquela escolha foi boa, e só então, se a resposta não vier, começar outra tentativa e esperar de novo. O maior estudo já conduzido sobre tratamento de depressão na prática real, o STAR*D, mostrou que cerca de um terço das pessoas entra em remissão com o primeiro antidepressivo bem conduzido, e que a chance de remissão tende a cair a cada nova etapa (Rush e colaboradores, 2006). Precisar de mais de uma tentativa é o comportamento esperado da doença, não um sinal de falha pessoal, assunto que desenvolvo em por que a depressão às vezes não melhora com remédio.

Dois caminhos diferentes dentro do cérebro

A cetamina, também grafada ketamina ou quetamina, não entra por essa porta. Ela age sobre o glutamato, o principal neurotransmissor excitatório do sistema nervoso central, e não sobre a serotonina ou a noradrenalina. O mecanismo mais aceito descreve o bloqueio de receptores do tipo NMDA em determinadas populações de neurônios, o que resulta em um aumento transitório da transmissão glutamatérgica por meio de outra família de receptores, os AMPA.

Esse aumento aciona cascatas intracelulares associadas a fatores de crescimento neuronal e à formação de novas conexões entre neurônios, um processo chamado sinaptogênese. O ponto relevante para a comparação é que essa sequência começa a produzir alteração mensurável em horas, e não em semanas, porque ela não depende de adaptação lenta de receptores monoaminérgicos.

Vale a comparação de imagem: o antidepressivo oral sustenta uma condição química nova e espera que o cérebro se reorganize aos poucos diante dela; a infusão provoca um estímulo intenso e breve que dispara diretamente a maquinaria de plasticidade. São estratégias distintas para chegar a um alvo parecido. Descrevo o mecanismo com mais detalhe em como a cetamina age na depressão e o lado da plasticidade em cetamina e neuroplasticidade.

O que a pesquisa mostra sobre cada velocidade

A velocidade da cetamina na depressão vem sendo descrita em estudos controlados desde o início dos anos 2000, a começar por Berman e colaboradores, com achados de alteração de sintomas depressivos nas primeiras vinte e quatro horas após uma infusão única em dose subanestésica. É um achado consistente o bastante para ter reorientado boa parte da pesquisa em psiquiatria nas duas décadas seguintes.

O mesmo conjunto de estudos traz a contrapartida, e ela é tão importante quanto o dado principal: o efeito de uma infusão isolada é transitório. Ele tende a se dissipar ao longo de dias na maioria dos participantes. Foi justamente por isso que os protocolos clínicos passaram a ser construídos como séries de infusões espaçadas, com reavaliação a cada etapa, e não como dose única. Trato disso em quantas sessões de cetamina são necessárias.

Na comparação entre formulações e vias, a leitura também pede cautela. Uma revisão sistemática com metanálise publicada no Journal of Affective Disorders, por Bahji e colaboradores em 2021, reuniu os estudos disponíveis e sugeriu que a cetamina racêmica intravenosa apresenta resposta antidepressiva ao menos comparável à da escetamina intranasal, com limitações que os próprios autores destacam. Já no terreno da segurança, a revisão de Short e colaboradores, publicada em 2018 na The Lancet Psychiatry, concluiu que os efeitos adversos mais comuns da cetamina em psiquiatria são transitórios e concentrados no período próximo à infusão, apontando ao mesmo tempo a necessidade de mais dados sobre uso prolongado.

Rápido não quer dizer melhor

Aqui é onde a comparação costuma ser mal interpretada. A diferença de velocidade descreve como cada tratamento funciona, e não qual dos dois é superior. Os antidepressivos orais acumulam décadas de evidência, são tomados em casa, têm custo baixo, não exigem sessão monitorada nem acompanhante no retorno, e resolvem bem o quadro de uma parcela grande das pessoas já na primeira ou na segunda tentativa. Isso é motivo suficiente para que continuem sendo a primeira linha na maior parte dos casos, e não uma concessão à falta de opção melhor.

A infusão de cetamina carrega uma estrutura junto com a velocidade. Ela é feita por via intravenosa, em ambiente monitorado, com equipe presente durante toda a sessão, e envolve um período de observação depois. Existe avaliação clínica prévia que investiga pressão arterial, condições cardíacas e medicações em uso. O efeito que aparece rápido também exige planejamento de manutenção justamente porque é transitório quando isolado. Nada disso é obstáculo, mas é custo, e custo entra na conta de qualquer decisão clínica honesta.

Existe ainda um ponto que faço questão de deixar explícito, porque é onde a leitura apressada desse assunto costuma errar. A velocidade observada em pesquisa é uma propriedade do mecanismo. Ela não determina, por si só, quem tem indicação para o tratamento. A indicação é construída na avaliação psiquiátrica, a partir do histórico do que já foi tentado, da resposta obtida em cada tentativa, das condições clínicas associadas e do contexto de vida da pessoa. Os critérios que orientam essa decisão estão descritos em depressão refratária e os tratamentos disponíveis.

Como as duas abordagens convivem no plano de tratamento

A pergunta que chega ao consultório costuma vir formulada como escolha entre uma coisa e outra, e essa moldura raramente corresponde ao que acontece na prática. Na maioria dos protocolos, a medicação oral em uso é mantida durante o período de infusões, com ajustes conduzidos pelo psiquiatra responsável. A infusão não substitui o tratamento em andamento, nem dispensa psicoterapia, regulação de sono e acompanhamento continuado.

O que muda é a composição do plano. Uma abordagem trabalha de forma sustentada ao longo do tempo, a outra entra como intervenção em série, com reavaliação a cada etapa, e as duas podem sustentar a mesma trajetória de recuperação. Quem organiza essa combinação, decide o espaçamento das sessões e avalia o que fazer a cada etapa é o médico que acompanha o caso, com reavaliação periódica.

Recepção do Instituto Anchor, em Uberlândia, onde toda indicação parte de avaliação médica individualizada.

No Instituto Anchor, em Uberlândia, a indicação do protocolo de infusão só é feita depois de avaliação psiquiátrica que revisa o histórico de tratamentos anteriores e as condições clínicas da pessoa, e as sessões acontecem em ambiente monitorado com equipe presente. O panorama das condições que avaliamos está reunido na página de tratamentos, e os registros de cada profissional estão na página de equipe.

Perguntas frequentes

Quanto tempo leva para um antidepressivo começar a fazer efeito?

A referência mais usada é de duas a seis semanas para que a mudança de sintomas se torne perceptível, com avaliação de resposta geralmente feita entre a quarta e a oitava semana de uso em dose adequada. Alterações sutis de sono ou de apetite podem aparecer antes disso, e não devem ser lidas como resposta completa nem como ausência dela. Quem define o momento de avaliar e de eventualmente ajustar é o médico que acompanha o caso.

Em quanto tempo a cetamina age?

Nos estudos controlados, a alteração de sintomas depressivos foi descrita já nas primeiras vinte e quatro horas após uma infusão única em dose subanestésica. O que a mesma literatura mostra é que esse efeito, quando vem de uma infusão isolada, tende a se dissipar ao longo de dias. Por isso os protocolos clínicos são construídos em série, com reavaliação a cada sessão.

Se a cetamina age mais rápido, por que não começar por ela?

Porque velocidade não é o único critério, e porque os antidepressivos orais têm base de evidência ampla, uso domiciliar e resposta adequada em boa parte dos casos. A indicação da infusão se constrói a partir do histórico de tratamentos já tentados e da avaliação clínica individual, não a partir da preferência por um mecanismo mais rápido. É uma decisão médica, tomada caso a caso.

A cetamina substitui o antidepressivo que eu já tomo?

Em geral não. A medicação oral costuma ser mantida durante o período de infusões, com ajustes conduzidos pelo psiquiatra que acompanha o tratamento. Nenhuma alteração de dose ou suspensão deve ser feita por conta própria, e a combinação entre as duas abordagens é definida na consulta.

Este conteúdo tem finalidade informativa e educativa. Não substitui avaliação, diagnóstico ou tratamento médico. Se você reconhece sintomas descritos aqui, procure um profissional de saúde mental.

Se você está tentando entender onde o tratamento com infusão de cetamina se encaixa em relação ao antidepressivo que já usa, essa é exatamente a conversa que uma avaliação psiquiátrica resolve melhor do que um artigo. A equipe do Instituto Anchor está disponível para essa conversa em Uberlândia.

Dr. João Victor, médico psiquiatra (CRM-MG 71304 | RQE 59605) — Instituto Anchor, Uberlândia/MG.